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新醫療技術系列(1) – BNCT專利發展現況之鳥瞰

紀佩君/ 黃以政

　　在醫用放射物理的領域中，在新的放射治療技術及準確的腫瘤定位等兩個主要面向，近年來已有長足的推進：前者的發展在於研發先進的照射方法以達到劑量集中的目的，例如使用物理特性更佳的輻射源或發展更複雜的照射技術；後者則是增加照射腫瘤靶極位置的正確性。傳統上，常見的放射治療輻射源為光子與電子，而隨著技術發展，產生的放射線的射束能量以及在人體的穿透力亦同步增強。但從治療的角度而言，受到放射線本身物理條件的限制，這些放射線在殺死腫瘤細胞的同時，也會對射束途徑上大量的正常組織造成傷害。

 

　　為了減少腫瘤周邊正常組織的輻射傷害，較具目標辨識性的化學治療（chemotherapy）概念便被應用於放射線治療中。而針對具有「高抗輻射性」的腫瘤細胞，目前也積極發展具有高相對生物效應（relative biological effectiveness，RBE）的輻射源，如質子治療、重粒子治療、中子捕獲治療等。硼中子捕獲治療（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）便是結合上述兩種概念，其可藉由含硼-10（10B）藥物在腫瘤細胞的特異性集聚，配合精准的中子射束調控，提供較少輻射傷害的治療效果。

 

BNCT的工作原理

 

　　BNCT是利用熱中子（thermal neutron，通常是指能量在1 eV以下的中子）與含10B之間的捕捉機率，相對於其他不含10B藥物之環境的捕捉機率高出許多，因此，在腫瘤細胞被施予一定濃度的含10B藥物後，大部分照射於其上的熱中子皆與含10B藥物發生反應，並迅速放出高能量的鋰-7（7Li）及α粒子（4He）。

 

　　由於α粒子的最大移動距離（射程）為8μm，而7Li的射程為5μm，相當於一個細胞的大小，兩者的線性能量轉移也都在150keV/μm以上，因此對於生物體造成的輻射傷害能侷限在具有含10B藥物的腫瘤細胞層級，而距離較遠、且不具有含10B藥物的正常組織細胞所受到的傷害則相對較小。

 

醫用放射物理技術發展之地理因素與專利

 

　　醫用放射物理的發展以及應用，並不會侷限於單一國家或地區，因此在探討技術發展的地理因素時，必然會受到專利的屬地主義影響而需思考與研擬有關的專利布局策略，包含在哪些國家或地區申請？申請內容是否有別？什麼標的能請求專利保護？

 

首先，BNCT相關技術本身大致涵蓋了幾個主要的環節：

 

(1)     設備

1.        射束系統：採用中子射束來治療癌症，例如在台灣有清華水池式反應器（Tsing Hua Open-pool Reactor，簡稱THOR）產生中子射束作為治療射源，提供醫界及學界進行BNCT治療癌症及其他相關研究。以此相關設備為申請標的專利例如CN217119151U之「一種基于強流回旋加速器的4治療室BNCT癌症治療裝置」。

2.        慢速器：慢速器BSA（Beam shaping assembly）又稱射源塑型器，將由加速器射出的中子減速並塑型至癌細胞或腫瘤的具體形狀。以此相關設備為申請標的專利例如TWI712436之「中子束產生裝置」。

 

(2)     診斷或治療行為

在施予治療的過程中，必須先經由斷層掃描影像判讀腫瘤位置、形狀，於電腦軟體中模擬治療計畫，再依據擬定的治療計畫進行患者血液中含硼濃度分析，以精確計算病人所接受的輻射劑量。以此相關診斷或治療行為為申請標的專利例如US5,872,107之「TREATMENT OF UROGENITAL CANCER WITH BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY」。

 

(3)     影像辨識軟體

由於影像辨識科技的進步，特定應用的影像辨識軟體可以由AI輔助專科醫生進行判讀電腦斷層（computed tomography，CT）掃描出腫瘤影像，以得到更準確的腫瘤位置與形狀。以此相關軟體為申請標的專利例如US11,087,524之「METHOD FOR ESTABLISHING SMOOTH GEOMETRIC MODEL BASED ON DATA OF MEDICAL IMAGE」。

 

(4)     治療計畫

由於每個病患的病灶、生理狀況皆不同，需要以電腦模擬計算對每個病患制定最適合的治療計畫。例如，如何將病人的病灶由三維的觀點定位至中子射程內？病患所能夠接受的輻射劑量為多少？現階段BNCT受限於治療場所（核子反應器）及治療深度的限制（8.5公分以內），必須仰賴電腦模擬出的治療計畫，以完善每個治療步驟的進行。以此相關模擬為申請標的專利例如TWI761966之「照射參數選取裝置及其使用方法」。

 

(5)     硼藥品

關係BNCT治療成敗的一個主要因素是含硼藥物，必須確認該含硼藥物經由靜脈注射進入人體後，腫瘤細胞的10B含量足夠、且相對高於正常組織細胞的10B含量。以此相關藥品為申請標的專利例如CN114949215A之「一種對硼苯丙氨酸奈米晶及其制備方法和在制備硼中子捕獲治療腫瘤藥物中的應用」。

 

　　上述不同的技術環節，已有發展出國際合作與競爭並行的生態環境。目前主要的業者或研究單位包含在台灣的清華大學BNCT治療中心、禾榮科技、台北榮總、信東生技等，在中國大陸的北京凱佰特科技、中硼醫療(南京)、廈門醫院等，在日本有株式会社CICS、大阪醫科大學關西BNCT中心、南東北BNCT研究中心、住友重機械工業株式會社、Stella Chemifa株式會社等，在韓國有DAWONSYS，在美國有Neutron Therapeutics、Tae Life Sciences等，在歐洲有瑞典RaySearch Laboratories、芬蘭赫爾辛基BNCT中心等。這些業者或研究單位已多有提出相關專利的申請。

 

　　作者於2022年9月透過IncoPat專利檢索系統進行搜尋，觀察到國際上已有上千件左右BNCT相關技術的專利。若進一步以專利分類號與專利申請日所呈現趨勢作觀察（見下【圖一】），則可見得近年係以BNCT的放射療法的本身改良為技術主流發展方向。

 

　　關於這種治療方法所涉及的專利申請問題，特別是關於專利適格性的相關規範，須被特別留意，作者將於下一期說明相關專利撰寫實務。

 

【圖一：BNCT專利的技術領域與申請日之趨勢泡泡圖，作者提供】

 

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